Novel·lista, dramaturg, poeta i traductor, és un dels escriptors més prolífics de la literatura catalana contemporània. 

Conrea tots els gèneres literaris i col·labora amb articles, contes i assaigs en la majoria de revistes catalanes de l'època. La seva decisió d'escriure des del principi en català topa amb la censura de la dictadura franquista i condiciona part de la seva trajectòria. Les seves obres es veuen retallades sistemàticament en les primeres edicions i, a més a més, li prohibeixen deu llibres.

La seva producció creativa sobrepassa el centenar d'obres, sobretot, en prosa, amb novel·les com Cendra per Martina i Totes les bèsties de càrrega i amb el cicle novel·lístic Temps Obert. La novel·la Mecanoscrit del segon origen és una de les més llegides durant la dècada dels setanta i encara avui. La seva obra narrativa es caracteritza per l'explotació dels temes propis del novel·lista: la solitud, la incomunicació, la vida sense sentit... Els recursos que utilitza són sempre variats, així com les tècniques: psicologia, simbolisme, policíaca, però sense deixar-se engabiar per cap dels dos corrents que van marcar la narrativa mundial de la postguerra: el conductisme i l'existencialisme.

En poesia, tot i que es una faceta poc coneguda de Pedrolo, escriu tres obres: Ésser en el món (1949), Simplement sobre la terra (1950) i Arreu on valguin les paraules, els homes (1975). 

Tradueix obres d'autors com John Dos Passos, Jean-Paul Sartre i William Faulkner, entre altres, i dirigeix la col·lecció de novel·la negra «La cua de palla». Obté diversos premis literaris i és distingit amb el Premi d'Honor de les Lletres Catalanes el 1979.

Contingut elaborat en col·laboració amb l'AELC (Manuel de Pedrolo) per Carme Ros, Helena Molist i Emili Gil.